Eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-tnf (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-il17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab / Efficacy and safety of guselkumab in the treatment of adult patients with active, moderate to severe psoriasis vulgaris with inadequate response or intolerance to six lines of treatment: conventional topical therapy (beclomethasone or clobetasol), phototherapy, conventional systemic therapy (acitretin, methotrexate or cyclosporine ), other anti-tnf (adalimumab and etanercept) other than infliximab

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab. ASPECTOS GENERALES: La psoriasis es la enfermedad dermatológica crónica e inmunitaria más frecuente, que afecta a más de 60 millones de adultos y niños en el mundo (WHO, 2016), con una prevalencia de alrededor de 2.5 % en el Perú (Rodríguez-Zúñiga, 2016). Esta enfermedad presenta varios fenotipos, donde destaca la presentación en placas, también conocida como psoriasis vulgar (Greb, 2016). Este fenotipo es el más común, y se caracteriza por la presencia de placas circunscritas, simétricas, con zonas eritematosas, gruesas y escamosas que aparecen frecuentemente en cuero cabelludo, tronco y extremidades (superficies extensoras) (Griffiths et al., 2021). La psoriasis suele clasificarse en leve, moderada y severa, y se rige de las mediciones de la Psoriasis Area and Severity Index (PASI), la Body surface area (BSA) y la calidad de vida medida a partir del Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Finlay, 2015; Robinson et al., 2012). La enfermedad severa se define cuando el paciente presenta un BSA de más del 10 %, y más de 10 puntos en la DLQI (Daudén et al., 2016). Los pacientes con psoriasis vulgar que tienen un compromiso severo requieren cualquiera de los tratamientos sistémicos convencionales (metotrexato, ciclosporina o acitretin) y fototerapia. Cuando estos medicamentos no producen una respuesta adecuada, se administran terapias biológicas (Paolo Gisondi et al., 2017). Las terapias biológicas tienen una inhibición dirigida de las vías del sistema inmune que implican citoquinas específicas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL)-17 y la IL-23 (Fellner, 2016). La decisión de cuándo y cómo progresar en los algoritmos de tratamiento se basa en objetivos de tratamiento; los cuales están relacionados con medidas de resultados y el impacto de la enfermedad en la calidad de vida (Mrowietz et al., 2011). Actualmente, el objetivo final del tratamiento es la remisión completa o casi completa de las lesiones cutáneas, y una mejora del 90 % o más del PASI que suelen evaluarse a las 12 o 16 semanas, que es el resultado más relevante del tratamiento en la enfermedad severa (Daudén et al., 2016; P. Gisondi et al., 2017; Piaserico et al., 2014). Cuando no se alcanzan estos objetivos, se puede aumentar la dosis, reducir el intervalo de tiempo entre las administraciones o realizar combinaciones de medicamentos. Cuando estas estrategias no funcionan se indica el cambio de medicamento (Piaserico et al., 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica amplia y exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos bibliográficas PubMed, The Cochrane Library y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de la información generada en las páginas web de grupos o instituciones que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en las principales instituciones o sociedades especializadas en reumatología: la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Además, se llevó a cabo una búsqueda manual en el motor de búsqueda Google utilizando los términos: "Psoriasis guidelines"; revisando en las diez primeras páginas de resultados, a fin de poder identificar otras publicaciones de relevancia que pudiesen haber sido omitidas por la estrategia de búsqueda o que no hayan sido publicadas en las bases de datos bibliográficas consideradas. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta enero de 2021, se identificaron: una guía de práctica clínica (GPC) (BAD, 2020), y tres ECA fase III (Reich et al., 2019; Blauvelt et al., 2017; Reich et al., 2017). Por otro lado, se excluyeron tres GPC (AAD, 2019; EGDG, 2020; EDF, 2015) debido a que no brindan recomendaciones específicas para pacientes que han fallado a múltiples terapias. Además, se excluyeron seis ETS (SMC, 2018; HAS, 2018; IQWiG, 2018; ICER, 2018; NICE, 2018; CADTH, 2018) porque realizaron evaluaciones de guselkumab en una población que no corresponde a la población PICO. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e InvestigaciónIETSI no aprueba el uso de guselkumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Golimumabe para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa moderada a grave, com resposta inadequada ou intolerantes às terapias convencionais / Golimumabe for or treatment of adult patients with moderate to severe ulcerative retouching, com inadequate or intolerant response to therapies you conventional

INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC) são as principias doenças inflamatórias intestinais (DII) crônicas, recorrentes e de natureza autoimune3,4. As DII são mais comuns em populações com características fenotípicas caucasianas e ocorre de forma mais predominante em regiões com maior desenvolvimento econômico69. Nos últimos anos, na América do Sul, tem-se observado aumento nas taxas de incidência e prevalência de RCU. No Brasil, a ocorrência da doença é relativamente baixa, mas com tendência de elevação. Estima-se uma incidência de RCU entre 0,19 e 6,76 casos por 100 mil pessoas/ano e uma prevalência de 4,7 por 100 mil habitantes1 . Dos sinais e sintomas da RCU, aqueles que mais incomodam os pacientes são diarreia muco-sanguinolenta, cólicas intestinais e urgência evacuatória. Não raramente, manifestações extraintestinais afetam o fígado e o trato biliar, bem como olhos, pele e articulações devem também ser considerados como foco de problema para pacientes com RCU, dada a frequência desses achados, presentes em até 47% dos pacientes5,70 . A doença acomete jovens em idade ativa, comprometendo a situação desses pacientes, principalmente a qualidade de vida, que sofre forte d

Eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of tofacitinib as a treatment for patients with moderate to severe ulcerative colitis and failure or intolerance to infliximab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa (CU) moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica, de causa desconocida y poco frecuente. La CU se caracteriza por episodios recurrentes y remitentes de inflamación que afectan a la capa mucosa del colon; produciendo episodios de diarrea que pueden estar acompañadas de sangrado. Aunque la CU puede presentarse a cualquier edad, la mayor incidencia ocurre entre los 15 y 30 años. Aunque se desconoce la incidencia de CU en Perú, el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins reportó 2.1 casos por año entre los años 2001 y 2003 y el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen reportó 81 casos entre los años 2004 y 2014.  La severidad clínica de la CU es medida por índices de actividad y severidad de la enfermedad. Estos índices clasifican la inflamación a través de criterios clínicos y endoscópicos. El índice Mayo es el más utilizado en los ensayos clínicos y puede ser utilizado en el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento. El puntaje del índice Mayo varía entre los 0 y 12 puntos (los puntajes más altos indican mayor gravedad). El tratamiento de la CU puede ser quirúrgico (colectomía) o farmacológico. Aunque el tratamiento quirúrgico puede ser curativo, este presenta un impacto negativo en la mortalidad, morbilidad y calidad de vida del paciente. El manejo farmacológico con inmunomoduladores tiene por objetivo lograr la mejora sintomática de la CU y la curación de la mucosa. En los casos de CU moderada a severa, se recomienda - además de los inmunomoduladores- la terapia biológica con inhibidores de TNFα (e.g., infliximab). En EsSalud, los pacientes con CU moderada a severa son tratados con infliximab; sin embargo, algunos de ellos presentan falla o intolerancia al tratamiento. Dado que estos pacientes con falla o intolerancia a infliximab no tienen otra alternativa de tratamiento, los especialistas de EsSalud sugieren el uso de tofacitinib para el tratamiento de estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos: The Cochrane Library, PubMed y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) y las páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de CU. Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso y cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes adultos con CU moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos GPC (AGA, BSG), 4 ETS desarrolladas por IQWiG, NICE, SMC y CADTH y una publicación de Sandborn que presenta los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2. Las GPC de la AGA y la BSG recomiendan el uso de tofacitinib para el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa y con falla a infliximab. Debido a las limitaciones de los análisis realizados por estas GPC (la AGA realizó un metaanálisis en red y la BSG realizó análisis de subgrupos), sus recomendaciones deben tomarse con precaución. Con respecto a las ETS de NICE, SMC, CADTH e IQWiG, las tres primeras recomendaron el uso de tofacitinib condicional a un descuento en el precio de lista; mientras que IQWiG concluyó que no es posible determinar si tofacitinib ofrece algún beneficio adicional. Pero, la recomendación de uso de tofacitinib fue condicionada a un descuento del precio de lista. Esto sugiere que el beneficio observado con tofacitinib no justifica el precio propuesto por el fabricante. Los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que, en el corto plazo (ocho semanas), tofacitinib sería más eficaz que placebo en el subgrupo de pacientes con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα y el perfil de seguridad de tofacitinib sería similar al del placebo. Para el presente dictamen se tomaron en cuenta los siguientes aspectos: i) Dado que la CU es una enfermedad infrecuente, la población de interés del dictamen (pacientes con CU moderada a severa y falla o intolerancia a infliximab) sería muy pequeña; ii) en EsSalud, estos pacientes no cuentan con una alternativa de tratamiento para el control de la CU (vacío terapéutico); iii) las dos GPC evaluadas recomiendan el uso de tofacitinib en los pacientes con CU moderado a severo con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα; iv) las ETS de NICE, SMC y CADTH, mediante metaanálisis en red y análisis de subgrupos, concluyen que tofacitinib es más eficaz e igual de seguro que placebo; aunque condicionaron su uso a la reducción del precio de lista de tofacitinib; v) la ETS de IQWiG concluyó que la evidencia disponible con seguimiento de al menos 12 meses es insuficiente para determinar si tofacitinib ofrecía mayor beneficio que otras terapias biológicas; vi) los resultados a corto plazo (ocho semanas) de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que tofacitinib tendría mayor eficacia (remisión y curación de la mucosa) y similar perfil de seguridad que placebo en el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa con falla o intolerancia inhibidores de TNFα; y vii) aunque los EA relevantes presentados con tofacitinib (infecciones severas, cáncer de piel no melanoma y eventos cardiovasculares) son similares a los esperados con la mejor terapia de soporte, su aparición en un corto periodo de seguimiento (ocho semanas) nos obliga a mantener un adecuado seguimiento de los pacientes que reciben tofacitinib. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) / Certolizumab pegol for the treatment of arthritis psoriasis in first-line biological treatment (MMCD-b)

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica frequentemente associada à psoríase, imunomediada e sistêmica, e que acomete geralmente pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas e axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). Os resultados esperados do tratamento incluem a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença, associados à melhoria de qualidade de vida e evitando a perda da capacidade funcional dos pacientes. Divide-se em terapias não medicamentosas e terapias medicamentosas com antiinflamatórios não esteroides, glicocorticoides sistêmicos e injeções locais de glicocorticoide e com medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e biológicos (MMCD-b). Essa última classe inclui os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe em primeira linha, além do anti-TNF certolizumabe pegol em segunda linha, juntamente com o inibidor de citocinas anti-IL 17, secuquinumabe. TECNOLOGIA: certolizumabe pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O uso de certolizumabe pegol é eficaz e seguro para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, em primeira linha de MMCD-b, comparado aos adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos sete estudos no total, sendo quatro ensaios clínicos randomizados e três revisões sistemáticas. Os dados primários foram combinados por metanálise em rede, com inclusão dos resultados do ensaio clínico RAPID-PsA para o medicamento em avaliação. Foram relatados os desfechos PsARC - Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (Psoriatic Arthritis Response Criteria), PASI - Índice de área e gravidade de psoríases (Psoriasis Area and Severity Index), Critério do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology) MDA (Minimal Disease Activity), Qualidade de vida (PROs Patient-Reported Outcomes), Resolução de entesite (LEI) e dactilite (LDI), além de eventos adversos. Na comparação indireta do desfecho PsARC, o certolizumabe pegol apresentou uma odds ratio de 2,99 (ICr 95% 1,88 a 4,81), similaridade de efeito com secuquinumabe 150 mg e secuquinumabe 300 mg, ustequinumabe, adalimumabe, etanercepte e apremilaste. Foi observada inferioridade em relação aos medicamentos golimumabe e infliximabe. Na avaliação das respostas PASI para os limites PASI 50, PASI 75 e PASI 90, o certolizumabe pegol variou entre inferioridade de efeito e similaridade, conforme modelos propostos em uma metanálise. Em outra comparação indireta, foi observada inferioridade para PASI75 em comparação com infliximabe, guselcumabe, ixekizumabe, adalimumabe, secuquinumabe, ustequinumabe, etanercepte e golimumabe. A resposta para ACR 20, ACR 50 e ACR 70 também oscilou conforme modelagem proposta. Foram observadas melhores respostas de ACR20 para os medicamentos infliximabe, golimumabe, etanercepte, adalimumabe, guselcumabe e secuquinumabe em relação ao certolizumabe pegol. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-minimização, com horizonte temporal de dois anos. Os dados apresentados pelo demandante demonstram um intervalo de custo direto de tratamento variando entre R$ 11.436,62 a R$ 26.591,04 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 21.605.22 no segundo ano. A diferença é explicada pela dose de indução no início de alguns tratamentos. O certolizumabe pegol se mostrou com segundo menor valor de tratamento dentre as cinco opções comparadas. Após preços atualizados, foi possível verificar um custo por tratamento variando de R$ 11.436,62 a 17.522,56 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 14.855,10. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário foi apresentada com horizonte de cinco anos e participação de mercado de 20,6% para o certolizumabe pegol, a partir de análises de produção ambulatorial do SUS. Foi estimada uma economia aproximada de R$ 12 milhões no cenário base, com variação até R$ 6 milhões em cenários alternativos. Os dados revisados mostraram uma possibilidade de não haver economia e sim incremento nos recursos aplicados para tratamento de artrite psoríaca com medicamentos biológicos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de se localizar medicamentos potenciais para o tratamento de adultos com artrite psoríaca moderada a grave. A busca foi realizada no dia 19/03/2021 e foram considerados estudos clínicos de fase 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca. Assim foram encontradas duas tecnologias: upadacitinibe e risanquizumabe, amos sem registros nas principais agências reguladores para indicação avaliada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram encontradas evidências discrepantes quanto à direção de efeito para o certolizumabe pegol em comparação com os demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Em alguns casos, como nas metanálises de comparação indireta, demonstrou-se similaridade de eficácia e segurança, no entanto com variação até observação de inferioridade, dependendo das premissas assumidas nos modelos apresentados. As informações sintetizadas podem ser alteradas com a publicação de novos estudos de comparação direta mais conclusivos. Em relação aos aspectos econômicos, a escolha de um modelo de custo-minimização, embora justificável, apresenta ser frágil à medida em que as evidências que suportam a similaridade de efeito carecem de maior robustez. O certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, no entanto a análise de impacto orçamentário assume uma dinâmica de mudança do market share que beneficia o medicamento de interesse. Ao revisar tal análise, foi verificada a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS. Os membros presentes consideraram que há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta. A análise de impacto orçamentário demonstrou a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 foi realizada entre os dias 23/04/2021 e 12/05/2021. Foram recebidas 67 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 45 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das 22 contribuições técnico-científicas recebidas apenas seis apresentaram comentários com argumentos a respeito de evidências clínicas, e uma contribuição enviou apenas materiais em anexo como embasamento. Foram realizadas cinco contribuições em relação à avaliação econômica com argumentação contrária à da Conitec e todas as contribuições ressaltam a possível redução de custos com a utilização do medicamento. Das 45 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, 20 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 02 não concordaram e não discordaram e 23 discordaram. Após análise, a maioria discordaram da recomendação. Foram apresentadas experiências com a tecnologia e a maioria relataram benefícios com o medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS. A Conitec entendeu que não houve argumentações suficientes na Consulta Pública que justificasse alteração na recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 621/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 39, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença / Ixequizumab for the treatment of adult patients with active psoriasis arthritis with insufficient or intolerant response to treatment with one or more disease-modifying drugs

INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP) e a doenca articular inflamatoria associada a psoriase, tambem autoimune, poligenica, de etiologia indefinida, na qual as citocinas relacionadas aos linfocitos T tem um papel central como na psoriase. Estima-se que a prevalencia geral da AP esteja em torno de 0,02% a 0,25% e que 1 em cada 4 pacientes com psoriase tem artrite psoriaca: 23,8% (IC 95%: 20,1% a 27,6%). No Sistema Unico de Saude (SUS) e garantido aos pacientes o acesso as opcoes de tratamentos com medicamentos, incluindo os antiinflamatorios nao esteroidais (AINE) ibuprofeno e naproxeno; os glicocorticoides prednisona e metilprednisolona; os medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos (MMCD-s) sulfassalazina (SSZ), metotrexato (MTX), leflunomida e ciclosporina; os MMCD biológicos (MMCD-b) adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17 secuquinumabe. PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com AP ativa, com uma resposta insuficiente ou intolerantes ao tratamento com um MMCD biologico? TECNOLOGIA: Ixequizumabe (TaltzR). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Uma revisao sistematica com meta-analise em rede objetivou avaliar a eficacia e seguranca comparativa dos biologicos pertencentes a classe dos inibidores da interleucina (IL-6, IL-12/23 e IL-17) em pacientes com artrite psoriaca ativa. Foi avaliado o desempenho das tecnologias quanto as respostas no instrumento ACR (ACR20, ACR50), na semana 24; qualquer evento adverso (EA); eventos adversos graves (EAG); e tolerabilidade (descontinuacao devido a EA), na semana 16 ou 24. Apos recuperar 329 estudos, a revisão incluiu 6 estudos avaliando os inibidores de interleucina secuquinumabe, ustequinumabe, clazaquizumabe e ixequizumabe, com um total de 2.411 pacientes. Na analise de risco de vies, nao foram identificados pontos criticos, exceto o fato de que todos os seis estudos relataram o uso da ultima observacao transportada para imputacao de dados ausentes (Do ingles, last observation carried forward - LOCF) e que todos os estudos incluidos receberam financiamento de um organismo comercial com fins lucrativos. Ao realizar o ranqueamento com todos os tratamentos disponiveis no SUS (nao apenas os medicamentos em discussao neste relatorio), com base nas estimativas de SUCRA, os resultados do estudo indicam que o secuquinumabe 300 mg mensalmente tem a maior efetividade na obtencao de respostas ACR20 (SUCRA = 96,42) e ACR50 (SUCRA = 91,64). O estudo tambem indica que clazaquizumabe 200mg mensalmente, ustequinumabe 45mg a cada 12 semanas e secuquinumabe 150mg mensalmente tenham a menor probabilidade de ter EA, EAG e descontinuacao devido a EA. Na relacao geral do desempenho dos tratamentos em todos os desfechos de efetividade e seguranca, o secuquinumabe se destaca como a melhor opcao de tratamento em ambas as doses de 300 mg e 150 mg e o ixequizumabe a pior opcao para o tratamento da artrite psoriaca. Apos a condução de uma atualizacao da meta-analise em rede para incluir dois novos estudos do ixequizumabe (SPIRIT-P2 e SPIRIT-H2H), nao considerados na meta-analise original, pode-se observar que o secuquinumabe ainda se mantem com maior probabilidade no ranking de melhor tratamento. Em ambos os desfechos de efetividade e seguranca, o nivel de certeza das evidencias foi considerado moderado, com reducoes de efetividade devido a limitada similaridade das populacoes estudadas com ixequizumabe, secuquinumabe, a linha de tratamento em discussão (falha aos anti-TNF) e reducoes devido a imprecisao no desfecho de EAG. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Para a analise economica, o demandante encaminhou um estudo de "analise de custo por resposta" ou "custo por respondedor", que foi atualizado incluindo a comparacao com o secuquinumabe. Nessa linha, ao considerar os custos e benefícios incrementais em relacao ao adalimumabe, seriam necessarios R$ 19.350,54 para cada resposta adicional no ACR50 com o secuquinumabe. O medicamento ixequizumabe nao demonstrou superioridade na obtencao do ACR50 quando comparado ao adalimumabe, mas sim no desfecho combinado do ACR50/PASI100, onde seriam necessarios R$ 71.284,24 por cada resposta adicional no ACR50/PASI100. Ressalta-se que tal analise carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas e seus resultados possuem serias limitacoes de interpretacao. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou um modelo de impacto orcamentario com o objetivo de analisar o impacto da incorporacao de ixequizumabe ao longo de 5 anos no tratamento de pacientes com artrite psoriaca na perspectiva do SUS. Apos a analise critica do modelo encaminhado, considerou-se possuir um racional adequado e coerente com a perspectiva do SUS, contudo, com pontos criticos a serem revisados. Em sua proposta original, o demandante apresenta uma estimativa de economia de R$ 5,6 milhoes em cinco anos. Com a revisao e atualizacao dos dados, sobretudo ao considerar os custos do tratamento de inducao, essa economia deixa de existir e passa a ser estimado um impacto incremental de mais de R$ 58 milhoes. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca com uma resposta insuficiente ou intolerantes ao tratamento com um ou mais MMCD: apremilaste, bimequizumabe, filgotinibe, guselcumabe, risanquizumabe, upadacitinibe. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis, por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o secuquinumabe, tratamento disponivel no SUS, se destaca como a melhor opcao de tratamento na indicacao dessa submissao quando comparado a outras opcoes, inclusive o ixequizumabe, que foi considerada a pior opcao para o tratamento da artrite psoriaca na relacao geral do desempenho nos desfechos de efetividade e seguranca. Alem disso, estima-se que a incorporacao do ixequizumabe possa implicar um impacto incremental de mais de R$ 58 milhoes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com medicamentos modificadores do curso da doenca. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 134 contribuicoes tecnico-cientificas e 222 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da Conitec. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como o anseio por novas opcoes terapeuticas, dificuldade de acesso pelo alto custo unitario do medicamento, assim como foram apresentados novos dados tecnicos e ressaltadas limitacoes da analise preliminar. No entanto, nao foram fornecidas evidencias cientificas que dessem suporte a superioridade do ixequizumabe frente ao secuquinumabe ou que fornecessem melhores subsidios de comparacao do que o uso da comparacao indireta. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente e um novo modelo de impacto orcamentario indicando uma reducao de gastos de ate R$ 49.893.362,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. A Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar sua recomendação inicial, pela nao incorporacao do ixequizumabe, devido a incerteza de beneficios em relacao ao perfil de desempenho de efetividade e seguranca das opcoes terapeuticas ja disponiveis no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89a reuniao ordinaria no dia 06 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com medicamentos modificadores do curso da doenca. Considerou-se os mesmos argumentos para a recomendacao preliminar, o ixequizumabe nao apresenta beneficios em relacao ao perfil de desempenho de efetividade e seguranca das opcoes terapeuticas ja disponiveis no SUS. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com um ou mais medicamentos modificadores do curso da doenca, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 31, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 118, em 20 de agosto de 2020.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 10 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 20 artigos e 16 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 24 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 24, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 15 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 28 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 28, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 18 artigos e 3 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 9 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 9, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 16 protocolos.

Adalimumabe, golimumabe, infliximabe e vedolizumabe para tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave / Adalimumab, golimumab, infliximab and vedolizumab for the treatment of moderate to severe ulcerative colitis

INTRODUÇÃO: A colite ulcerativa (RCU) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica caracterizada por inflamação difusa da mucosa cólica e pela evolução recidivante e remitente. Os sinais e sintomas da RCU dependem da localização, significância e gravidade da doença. A incidência de colite ulcerativa é semelhante entre homens e mulheres. A idade do início da doença é entre 30 anos e 40 anos. No Brasil, estudo epidemiológico encontrou uma incidência média anual de 7,16 novos casos/100.000 habitantes/ano e uma prevalência de 28,3/100.000. O tratamento da RCU depende da gravidade e localização da doença. Os princípios gerais para tratar a colite ulcerativa ativa são considerar a atividade, distribuição (proctite, lado esquerdo, colite extensa) e padrão de doença (frequência de recaída, curso da doença, resposta a medicamentos anteriores, perfil de efeitos colaterais de medicação, manifestação intestinal). PERGUNTA: O adalimumabe, infliximabe, golimumabe e vedolizumabe são eficazes, seguros e custo-efetivos para tratamento da colite ulcerativa moderada a grave? TECNOLOGIA: adalimumabe (Humira®), infliximabe (Remicade®, Bio-Manguinhos Infliximabe), golimumabe (Simponi®), vedolizumabe (Entyvio®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: a evidência disponível sobre eficácia e segurança comparativa entre biológicos para RCU moderada a grave é oriunda de metanálises indiretas. As evidências indiretas mostraram que, em pacientes que não fizeram uso prévio de biológicos, o infliximabe e o vedolizumabe são os mais bem classificados para induzir a remissão clínica e a cicatrização da mucosa. As evidências sugerem que o infliximabe apresenta um desempenho melhor do que o adalimumabe e o golimumabe. Todos os tratamentos avaliados (com exceção do infliximabe) não aumentaram as taxas de eventos adversos, enquanto o vedolizumabe foi estatisticamente inferior ao placebo em relação à ocorrência de eventos adversos graves. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Em comparação com a terapia com adalimumabe (menor custo e menor efetividade), o golimumabe apresentou uma relação de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 27.849,62 por QALY ganho e o infliximabe, mostrou uma RCEI de R$ 39.358,70 por QALY, ao passo que o vedolizumabe, mostrou uma RCEI de R$ 58.624,33. O infliximabe quando comparado com golimumabe mostrou uma RCEI de R$ 44.936,40 por QALY ganho. Já o vedolizumabe quando comparado ao infliximabe resultaria em uma RCEI de R R$76.227,79 por QALY ganho. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário com a inserção dos quatro biológicos para RCU moderada a grave após falha da terapia convencional, seria cerca de R$ 89,04 milhões no primeiro ano, totalizando cerca de R$ 393,5 milhões em cinco anos. Caso fosse incorporado apenas o golimumabe, o infliximabe e vedolizumabe nas proporções 20%, 40% e 40%, respectivamente, o impacto no orçamento no primeiro ano seria de R$ 96 milhões com total de R$ 425,8 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: O horizonte tecnológico aponta que há terapias doze terapias com diferentes mecanismos de ação e com via de administração oral em desenvolvimento. CONSIDERAÇÕES: A evidência disponível sobre eficácia e segurança entre biológicos para RCU moderada a grave é oriunda de evidências indiretas que sugerem que o infliximabe e vedolizumabe apresentaram um desempenho melhor nas fases de indução e remissão. O infliximabe parece ser o biológico mais custo-efetivo comparado ao adalimumabe. A sociedade identificou uma necessidade em saúde ainda não atendida pelo PCDT para retocolite ulcerativa vigente, caracterizada pelos pacientes que não respondem, que perdem a resposta ou apresentam intolerância aos medicamentos convencionais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário reconheceram que há uma população não contemplada no PCDT de RCU vigente que poderiam se beneficiar com o uso de biológico. Os medicamentos infliximabe e vedolizumabe apresentaram como candidatos potenciais para esta lacuna, desde que atendidos os requisitos de eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário para o SUS. Neste sentido, a Conitec, em sua 79ª reunião ordinária, recomendou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar pela incorporação no SUS do vedolizumabe e infliximabe para RCU moderada a grave. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 1525 contribuições, sendo 121 técnico-científicas e 1404 contribuições de experiência ou opinião. A maioria discordou parcialmente da recomendação da Conitec sendo o principal argumento a necessidade de incorporação de todos os biológicos avaliados. As evidências apresentadas já haviam sido incluídas ou não estavam de acordo com os critérios de inclusão estabelecidos neste relatório. O tratamento da população pediátrica foi abordado, sendo o infliximabe, o único biológico com indicação em bula para esta população. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 81ª reunião ordinária, deliberaram por recomendar a incorporação do infliximabe e do vedolizumabe para tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas e não recomendar adalimumabe e golimumabe. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 469/2019 e n° 473/2019. DECISÃO: Incorporar o infliximabe e o vedolizumabe para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave, limitados ao custo do tratamento com infliximabe conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde e não incorporar o adalimumabe e o golimumabe para tratamento de retocolite ulcerativa moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 49, publicada no Diário Oficial da União n° 206, seção 1, página 45, em 23 de outubro de 2019.

Vedolizumabe para tratamento de pacientes com retocolite ulcerativa moderada a grave / Vedolizumab for treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis

CONTEXTO: A retocolite ulcerativa (RCU) é um tipo de doença inflamatória intestinal (DII) crônica caracterizada por inflamação difusa da mucosa cólica e pela evolução recidivante e remitente. Os sinais e sintomas da RCU dependem da localização, significância e gravidade da doença. A incidência de colite ulcerativa é semelhante entre homens e mulheres. A idade do início da doença é entre 30 anos e 40 anos. No Brasil, estudo epidemiológico encontrou uma incidência média anual de 7,16 novos casos/100.000 habitantes/ano e uma prevalência de 28,3/100.000. O tratamento da RCU depende da gravidade e localização da doença. Os princípios gerais para tratar a colite ulcerativa ativa são considerar a atividade, distribuição (proctite, lado esquerdo, colite extensa) e padrão de doença (frequência de recaída, curso da doença, resposta a medicamentos anteriores, perfil de efeitos colaterais de medicação, manifestação intestinal). Tecnologia: vedolizumabe (Entyvio®). PERGUNTA: O vedolizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa moderada a grave na fase ativa, que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com RCU é proveniente de ensaio clínico randomizado de comparação com placebo, GEMINI 1. Vedolizumabe apresenta superioridade comparado ao placebo no desfecho de indução de resposta clínica em 6 semanas (OR 3,17 IC 95% 1,71 a 5,86), na indução da remissão clínica (OR 4,44 IC 95% 1,64 a 11,99), e na indução da cicatrização da mucosa (OR 3,06 IC 95% 1,65 a 5,69). A manutenção da resposta clínica (OR 5,19 IC 95% 2,59 a 10,42), da remissão (OR 3,61 IC 95% 1,47 a 7,48) e da cicatrização da mucosa (OR 4,68 IC 95% 2,33 a 9,42) também foi maior em pacientes que receberam vedolizumabe a cada 8 semanas, por 52 semanas, comparado a placebo. Quanto ao perfil de segurança do vedolizumabe, não foram identificadas diferenças significativas na incidência de eventos adversos entre vedolizumabe e placebo (OR 0,98 IC95% 0,67-1,43) e as taxas de eventos adversos graves foram significativamente menores para vedolizumabe comparado ao placebo (OR 0,41; IC95%: 0,23-0,73). A evidência foi considerada de qualidade moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo por respondedor comparando o vedolizumabe com placebo. O custo do biológico de R$ 3.218,00 por frascoampola, seria sustentado com a incorporação do mesmo para Doença de Chron (DC), no entanto, os membros da CONITEC em 08/05/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação no SUS para DC moderada a grave. Considerando o preço do vedolizumabe praticado em compras públicas recentemente (R$10.961,46), o custo por respondedor para resposta clínica seria de R$ 219.115,52 para vedolizumabe e R$ 110.732,62 para placebo. Para o desfecho remissão clínica, o custo por resposta seria de R$ 295.523,80 e placebo R$ 166.098,93. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou uma taxa de difusão de mercado de 6% a 27%, considerando que não há outro tratamento no SUS após falha da terapia padrão. Esta variação pode estar subestimada. Como o preço proposto pela empresa era condicionante à inclusão do vedolizumabe no SUS para tratamento da DC, e considerando o preço praticado em compras públicas recentemente, e que toda a população elegível seria beneficiada com o biológico, estima-se que haveria um incremento de R$ 90,8 milhões no primeiro ano e R$ 460 milhões acumulado em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas doze tecnologias com registro potencial para a mesma indicação, incluindo mecanismos de ação diferentes e formulação oral. CONSIDERAÇÕEs: a evidência disponível sobre eficácia do vedolizumabe para o tratamento de RCU é baseada em um ensaio clínico randomizado comparado com placebo (qualidade de evidência moderada). Para os desfechos de indução e manutenção da resposta clínica, remissão e cicatrização da mucosa, o vedolizumabe foi superior ao placebo. O custo do frasco-ampola de R$ 3.218,00 só seria sustentado com a incorporação do biológico para Doença de Chron, no entanto, não houve a incorporação, inviabilizando uma análise de custo por resposta do medicamento.

Vedolizumabe (Entyvio®) para doença de crohn / Vedolizumab (Entyvio®) for crohn's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn é uma doença crônica e sem cura, que se apresenta ao longo da vida como crises agudas (com diarreia, dor abdominal, febre, perda de peso e sangramento retal) e períodos de remissão (ausência de sintomas). O tratamento no SUS é feito com corticosteroides, imunossupressores (azatioprina e metotrexato) e anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol). TECNOLOGIA: Vedolizumabe (Entyvio®). PERGUNTA: Em pacientes adultos com DC moderada a grave que apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento convencional (corticosteroides e imunossupressores) ou a um anti-TNF, o uso de vedolizumabe (Entyvio®) proporciona maior indução e manutenção de remissão, com cicatrização da mucosa, e menor frequência de óbitos, eventos adversos graves e infecções graves, quando comparado aos anti-TNF disponíveis no SUS (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram localizados estudos de comparação direta entre vedolizumabe e anti-TNF que avaliassem os desfechos de interesse. A eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com DC é proveniente de ensaios clínicos randomizados de comparação com placebo, GEMINI 2 e GEMINI 3 (evidência com qualidade moderada por se tratar de evidência indireta) e meta-análise indireta. Vedolizumabe apresenta superioridade comparado ao placebo no desfecho de indução de remissão em 6 e 10 semanas (RR 1,77 IC 95% 1,21 a 2,59 e RR 2,2 IC 95% 1,4 a 3,3, respectivamente). A manutenção da remissão também foi maior em pacientes que receberam vedolizumabe a cada 8 semanas, por 52 semanas, comparado a placebo (RR 1,8 IC 95% 1,2 a 2,6). Não foram identificados estudos comparativos para o desfecho de cicatrização da mucosa. O perfil de segurança do vedolizumabe (óbitos, eventos adversos graves e infecções graves) não apresentou diferença estatística quando comparado ao placebo ou, de forma indireta, aos anti-TNF. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A empresa fabricante do vedolizumabe apresentou uma análise de custominimização assumindo que os biológicos têm eficácia semelhante. A incorporação do vedolizumabe ao SUS, considerando o custo do fármaco proposto pela empresa e com desoneração de impostos, equivaleria ao custo do tratamento com infliximabe, mas resultaria em um incremento no primeiro ano de tratamento de R$ R$12.301,34 e R$ 13.508,88 em comparação com adalimumabe e certolizumabe pegol, respectivamente. No entanto, se considerarmos o valor do medicamento com carga tributária total (R$4.754,11), o custo no primeiro ano de tratamento seria de R$38.033, muito acima dos custos de tratamento com os biológicos disponíveis no SUS. O custo incremental comparado com o infliximabe, neste caso, seria de R$10.934,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário não apresentou custos adicionais com o preço proposto do vedolizumabe sem impostos e com uma baixa emigração de infliximabe para vedolizumabe. Entretanto, se considerarmos o custo do vedolizumabe com impostos, o impacto orçamentário incremental seria superior a R$ 122 milhões em cinco anos. Este valor seria ainda maior caso fossem consideradas as falhas terapêuticas dos anti-TNF e migração para vedolizumabe a partir do adalimumabe e certolizumabe pegol. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas seis tecnologias com registro potencial para a mesma indicação, incluindo mecanismos de ação diferentes e formulação oral. CONSIDERAÇÕES: Em consulta prévia à associação de pacientes com DC e à sociedade médica relacionada, foram identificadas necessidades em saúde ainda não atendidas pelo atual PCDT da DC, caracterizada pelos pacientes que não respondem, que perdem a resposta ou apresentam intolerância aos medicamentos anti-TNF. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC, em 14/03/2019, considerou que o PCDT atual da DC já preconiza linhas de tratamento biológico para pacientes falhados a corticosteroides e imunossupressores. Para os pacientes falhados aos anti-TNF, o vedolizumabe não demonstra superioridade, e, portanto, considerou-se que o custo da dose não poderia ser superior a R$ 1.850, e não R$ 3.387 proposto pela empresa. Assim, emitiu-se recomendação preliminar pela não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 86 contribuições técnico-científicas e 256 contribuições de experiência ou opinião, a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentados estudos publicados e opiniões sobre a ausência de opções pós anti-TNF e para pacientes com risco aumentado de infecções e com contraindicação aos anti-TNF. A empresa demandante apresentou nova proposta de preço, de R$ 3.218 por frasco-ampola, e custo no primeiro de tratamento de R$ 25.744. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 08/05/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn moderada a grave. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 439/2019. CONFLITOS DE INTERESSES: os elaboradores deste relatório declaram não possuir conflitos de interesses com a matéria em análise. DECISÃO: Não incorporar o vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 26, publicada no Diário Oficial da União n° 100, seção 1, página 45, em 27 de maio de 2019.

Eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of patients with moderately to severely active ulcerative colitis refractory or intolerant to infliximab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de vedolizumab, para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. Así, el médico gastroenterólogo César Alberto García Delgado y la médica gastroenteróloga Claudia Cecilia Mori Torres, del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI las solicitudes de uso del producto farmacéutico vedolizumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad crónica y debilitante con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes con CU en quienes el tratamiento convencional y el uso de inmunosupresores son ineficaces pueden acceder al uso de infliximab, un medicamento de origen biológico, inmunosupresor antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que está disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, aquellos pacientes adultos, con CU activa moderada a severa, que experimentan una respuesta inadecuada, pérdida de la respuesta o desarrollan intolerancia a infliximab requieren una alternativa de tratamiento que pruebe ser eficaz y segura. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de vedolizumab, para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia al tratamiento con infliximab. Vedolizumab es un medicamento de origen biológico que induce inmunomodulación con selectividad intestinal y actualmente es planteado como una alternativa en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. Su esquema de tratamiento incluye una fase de inducción y una fase de mantenimiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de vedolizumab en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractarios a infliximab. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y Scottish Medicines Consortium (SMC). Se empleó además un motor de búsqueda para las bases de datos de National Library of Medicine (PubmedMedline), Translating Research into Practice (TRIP Database). La búsqueda se enfocó en guías de práctica clínica y revisiones sistemáticas con o sin meta-análisis, identificándose términos en lenguaje simple, así como términos booleanos relacionados a la población de interés, la intervención y el desenlace según la pregunta PICO especificada. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de vedolizumab como tratamiento de pacientes con pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad con relación a la eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa moderada a severa activa, refractaria o con intolerancia a infliximab. Con respecto a la evidencia identificada, dos de las tres las guías incluidas concuerdan en recomiendar el uso de vedolizumab en casos de CU con falla a antagonistas TNF-alfa. Sin embargo, la evidencia detrás de dicha recomendación es catalogada como débi para el consenso de Toronto y basada en un estudio observacional para la guía ECCO. Mientras que la guía de Pan American Crohn's and Colitis Organization no hace una recomendación especifica con respecto a su uso. Con relación a las ETS identificadas en el presente dictamen (elaboradas por NICE, CADTH y SMC), también incluyeron el estudio GEMINI como parte de su evidencia de eficacia y seguridad. Así, estas agencias deciden aprobar el uso de vedolizumab para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a antagonista TNF-alfa, pero solo luego de acordar un descuento sobre el precio del medicamento negociado con la compañía farmacéutica que lo produce. Esto último, con la finalidad de que vedolizumab llegue a ser sea costo-efectivo para los sistemas de salud de los países correspondientes a agencia evaluadora (Reino Unido, Canadá, y Escocia respectivamente). Con ello, no es posible extrapolar sus recomendaciones al contexto de EsSalud. Así, en la actualidad no se ha identificado un ensayo clínico realizado específicamente en la población de interés del presente dictamen y los resultados obtenidos del ensayo GEMINI I al provenir de análisis por subgrupo y análisis post hoc de seguimiento solo puede ser considerados como exploratorios, ya que estos presentan características que disminuyen la validez de sus resultados. Así, se recomienda cautela a la hora de extrapolar sus resultados a la población de interés del presente dictamen. Por lo tanto, a la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan establecer que algunas de las dos dosis de vedolizumab supone un beneficio adicional con respecto a placebo, en relación a desenlaces clínicos de relevancia, establecidos en la pregunta PICO validada del presente dictamen, para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a tratamiento previo. Lo mencionado previamente, sumado al alto costo de vedolizumab, no permite asumir un perfil de costo-oportunidad que sea favorable para sistemas públicos de servicios de salud. Es decir que, en el escenario de recursos limitados, como es el caso de nuestro sistema de salud, la inversión de estos recursos en el financiamiento de vedolizumab implicaría poner en riesgo el financiamiento de otras tecnologías eficaces y seguras disponibles en la actualidad para los asegurados, lo cual no es posible justificar con la evidencia actual con respecto al beneficio de vedolizumab sobre los desenlaces de relevancia clínica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria a infliximab.

Eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of patients with moderate to severe refractory active ulcerative colitis or with infliximab intolerance

INTRODUCCIÓN: La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad crónica y debilitante con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes con CU en quienes el tratamiento convencional y el uso de inmunosupresores son ineficaces pueden acceder al uso de infliximab, un medicamento de origen biológico, inmunosupresor antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que está disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, aquellos pacientes adultos, con CU activa moderada a severa, que experimentan una respuesta inadecuada, pérdida de la respuesta o desarrollan intolerancia a infliximab requieren una alternativa de tratamiento que pruebe ser eficaz y segura. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de vedolizumab, para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia al tratamiento con infliximab. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Vedolizumab es un medicamento de origen biológico que induce inmunomodulación con selectividad intestinal y actualmente es planteado como una alternativa en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a infliximab. Su esquema de tratamiento incluye una fase de inducción y una fase de mantenimiento. METODOLOGÍA: Luego de una búsqueda sistemática, se identificaron tres guías de práctica clínica (GPC), tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) GEMINI I, realizado en pacientes con CU activa moderada a severa. Así, los resultados de este ECA son la evidencia principal en la cual se basan las GPC y las ETS mencionadas. No obstante, la evidencia proveniente de este ECA es indirecta con respecto a la pregunta PICO de interés del presente dictamen, puesto que su objetivo no fue evaluar el uso de vedolizumab específicamente en la población refractaria o intolerante a infliximab. Con respecto a las guías incluidas, la GPC de Toronto Consensus ­ 2015 recomienda el uso de vedolizumab en casos de CU con falla de respuesta primaria y falla de respuesta secundaria a antagonistas TNF-alfa en base a evidencia que, según su calificación, es de muy baja calidad. Sin embargo, no describe su posición respecto a la indicación de vedolizumab en pacientes que desarrollaron intolerancia a antagonistas TNF-alfa. Por otro lado, la GPC de la European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO) recomienda considerar el uso de vedolizumab en pacientes que han experimentado fracaso de tratamiento a antagonistas TNF-alfa, calificando el nivel de evidencia como un estudio observacional con efecto dramático 1 , esta guía no diferencia la indicación entre falla de respuesta primaria, falla de respuesta secundaria o intolerancia a antagonistas TNF - alfa. Por último, la GPC de la Pan American Crohn's and Colitis Organization, realiza una recomendación inespecífica que no permite tener certeza de su postura con respecto a la indicación de vedolizumab en pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria o con intolerancia a antagonistas TNF-alfa. RESULTADOS: Los resultados del análisis por subgrupo del ECA GEMINI I, realizados específicamente en la población con falla de respuesta primaria, falla de respuesta secundaria o intolerancia a antagonistas TNF-alfa, muestran que durante la fase de inducción no hubo una diferencia estadísticamente significativa en ninguno de los grupos de vedolizumab en comparación con placebo, con respecto a la remisión clínica o la endoscópica. Con relación a la fase de mantenimiento, la selección de los participantes excluyó a aquellos que no habían experimentado respuesta clínica al tratamiento con vedolizumab en la fase de inducción. Esto último genera un sesgo de selección y afecta la generalidad de sus resultados en la población de interés. Un segundo análisis post hoc del ECA GEMINI I evaluó el efecto del tratamiento al final de la fase de mantenimiento con vedolizumab sobre los índices de calidad de vida (IBDQ, EQ-5D y SF-36 con componentes mental y físico) de los pacientes con CU moderada a severa que hubieran recibido previamente antagonistas TNF-alfa. CONCLUSIÓN: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad con relación a la eficacia y seguridad de vedolizumab en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa moderada a severa activa, refractaria o con intolerancia a infliximab. Con respecto a la evidencia identificada, dos de las tres las guías incluidas concuerdan en recomiendar el uso de vedolizumab en casos de CU con falla a antagonistas TNF-alfa. Sin embargo, la evidencia detrás de dicha recomendación es catalogada como débi para el consenso de Toronto y basada en un estudio observacional para la guía ECCO. Mientras que la guía de Pan American Crohn's and Colitis Organization no hace una recomendación especifica con respecto a su uso. Con relación a las ETS identificadas en el presente dictamen (elaboradas por NICE, CADTH y SMC), también incluyeron el estudio GEMINI como parte de su evidencia de eficacia y seguridad. Así, estas agencias deciden aprobar el uso de vedolizumab para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a antagonista TNF-alfa, pero solo luego de acordar un descuento sobre el precio del medicamento negociado con la compañía farmacéutica que lo produce. Esto último, con la finalidad de que vedolizumab llegue a ser sea costo-efectivo para los sistemas de salud de los países correspondientes a agencia evaluadora (Reino Unido, Canadá, y Escocia respectivamente). Con ello, no es posible extrapolar sus recomendaciones al contexto de EsSalud. Así, en la actualidad no se ha identificado un ensayo clínico realizado específicamente en la población de interés del presente dictamen y los resultados obtenidos del ensayo GEMINI I al provenir de análisis por subgrupo y análisis post hoc de seguimiento solo puede ser considerados como exploratorios, ya que estos presentan características que disminuyen la validez de sus resultados. Así, se recomienda cautela a la hora de extrapolar sus resultados a la población de interés del presente dictamen. Por lo tanto, a la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan establecer que algunas de las dos dosis de vedolizumab supone un beneficio adicional con respecto a placebo, en relación a desenlaces clínicos de relevancia, establecidos en la pregunta PICO validada del presente dictamen, para pacientes con CU activa moderada a severa refractaria o intolerante a tratamiento previo. Lo mencionado previamente, sumado al alto costo de vedolizumab, no permite asumir un perfil de costo-oportunidad que sea favorable para sistemas públicos de servicios de salud. Es decir que, en el escenario de recursos limitados, como es el caso de nuestro sistema de salud, la inversión de estos recursos en el financiamiento de vedolizumab implicaría poner en riesgo el financiamiento de otras tecnologías eficaces y seguras disponibles en la actualidad para los asegurados, lo cual no es posible justificar con la evidencia actual con respecto al beneficio de vedolizumab sobre los desenlaces de relevancia clínica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de vedolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con CU activa moderada a severa refractaria a infliximab.

Adalimumab para el tratamiento de colitis ulcerativa moderada a severa / Adalimumab for treatment of moderate to severe ulcerative colitis

INTRODUCCIÓN: a) Cuadro clínico: La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad que es encuentra dentro del espectro de las enfermedades inflamatorias intestinales. Estas enfermedades tienen un gran impacto en la esperanza de vida, la calidad de vida y los costos médicos de los pacientes que la presentan. La CU, se diferencia de la enfermedad de Crohn porque afecta con mayor frecuencia el colon descendente, recto y ano; pudiendo causar dolor abdominal difuso y sangrado. En los casos de enfermedad moderada a severa, se utilizan como terapia convencional a inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato) y corticoesteroides. Ante la falta de respuesta o contraindicación de éstos, se pueden indicar fármacos biológicos como los inhibidores del factor de necrosis tumoral-, (anti-TNF-) entre ellos adalimumab (ADA), certolizumab, golimumab e infliximab. b) Tecnología sanitaria: Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal anti-TNF- completamente humano que es indicado como agente de inducción y también para el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes adultos con CU moderada a severa. Adalimumab se une al TNF- y bloquea su interacción con sus receptores de superficie celular p55 y p75, de esta forma modula la función biológica de respuesta inflamatoria y disminuyen la inflamación. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y documentos relacionados a la toma de decisiones para adalimumab en el tratamiento de colitis ulcerativa moderada a severa. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE (PubMed), LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Se seleccionaron estudios comparativos que contestaran nuestra pregunta de investigación. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones de gastroenterología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron tres RS (que incluían tres ECAs), tres GPC y dos ETS. No se encontraron EE locales. Una de las RS reportó sobre desenlaces de eficacia (2017) y otra sobre desenlaces de seguridad (2018) de ADA comparado con placebo, empleando los mismos ECAs en población adulta (n = 1 157). Los autores reportan mejores resultados en el grupo que recibió ADA comparado con placebo en la fase de tratamiento de inducción a la remisión (8 semanas) en relación a la remisión clínica (riesgo relativo combinado [RRc]: 1,50; intervalo de confianza al 95% [IC95%]: 1,08 a 2,09), respuesta clínica (RRc=1,33; IC95%: 1,16 a 1,52), curación de mucosa (RRc: 1,21; IC95%: 1,04 a 1,41) y mejora de la calidad de vida (RRc: 1,23; IC95%: 1,06 a 1,43). Similares resultados se presentaron en la fase de mantenimiento de la remisión (52 semanas). CONCLUSIONES: Seleccionamos tres RS que se basan en tres ECAs que comparan ADA frente a placebo. Los documentos recabados evidencian que ADA es eficaz y seguro para el tratamiento de CU a corto y largo plazo comparado con placebo. Un análisis indirecto reporta que ADA no es superior al tratamiento con azatioprina o infliximab. Todas las GPC y ETS seleccionadas recomiendan el uso de ADA como una opción terapéutica en el manejo de CU moderada a severa que no responde o tiene contraindicación a tratamiento convencional con inmunomoduladores o corticoesteroides, sin recomendar su uso por encima de otro tratamiento biológico. Con excepción de una ETS que no la incluye adalimumab dentro del listado de coberturas por su alto costo. El nivel de confianza de las RS es críticamente bajo debido a que no cumplen dos o más criterios críticos.

Adalimumabe, etanercepte, infliximabe, secuquinumabe e ustequinumabe para psoríase moderada a grave / Adalimumab, etanercept, infliximab, sequinumab and ustequinumab for moderate to severe psoriasis

CONTEXTO: a psoríase é uma doença crônica imunomediada que acomete principalmente a pele e as articulações. Traz impacto negativo na qualidade de vida e aumento de mortalidade para os casos de doença grave. Medicamentos imunobiológicos não fazem parte do rol de tratamentos oferecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), porém, para os casos de psoríase moderada a grave que não respondam ao tratamento sistêmico padrão ou tenham contraindicação a ele, os imunobiológicos devem ser indicados, geralmente apresentando melhora importante do quadro. TECNOLOGIA: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, ustequinumabe e secuquinumabe. PERGUNTAS: "Os medicamentos biológicos etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são efetivos para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave refratária às terapias não biológicas? Existe alguma evidência de superioridade entre os medicamentos biológicos ou entre as suas classes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: revisões sistemáticas e metanálises mostram que etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são medicamentos seguros para uso em psoríase moderada a grave atingindo pelo menos 75% de redução do escore PASI (Psoriasis Area and Severe Index), chamado de PASI 75, (um dos principais instrumentos de avaliação do curso clínico da psoríase, considerando sua extensão e severidade), em até 16 semanas de tratamento, na maioria dos casos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: o custo por resposta PASI 75 foi menor para etanercepte (R$ 7.941,82), seguido por adalimumabe (R$ 8.203,39) e infliximabe (R$ 18.988,42). Os medicamentos com maior custo por resposta foram o secuquinumabe (R$ 39.693,16) e ustequinumabe (R$ 56.236,54). Para a relação custo resposta na obtenção do PASI 90 o adalimumabe (R$ 15.883,64) foi o medicamento que teve a menor relação custo/resposta, seguido do etanercepte (R$ 15.883,64). Dados limitados estavam disponíveis no PASI 100; no entanto, o custo por resposta adicional foi maior do que o PASI 75 e o PASI 90 com base nos dados disponíveis. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação dos cinco medicamentos biológicos no SUS de acordo com a classificação de menor para maior custo por resposta obtida na avaliação econômica, observou-se que o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 32 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 1 bilhão. Já no cenário considerando os biológicos com menor custo/resposta (adalimumabe e etanercepte) o custo estimado no primeiro ano foi de aproximadamente R$ 16 milhões. Após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 577 milhões. No cenário considerando adalimumabe como primeira linha e secuquinumabe como segunda linha, o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 15,6 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 956 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 70ª reunião do plenário, no dia 30/08/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do infliximabe para psoríase. Deliberaram ainda, por unanimidade, recomendar a incorporação do adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha da psoríase (terapia padrão); secuquinumabe e ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. A incorporação do etanercepte foi recomendada na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de terapia de primeira linha em pacientes pediátricos. DECISÃO: Incorporar o adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 50 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o secuquinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 51 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o etanercepte na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de primeira linha em pacientes pediátricos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 52 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 53 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Não incorporar o infliximabe para o tratamento da psoríase no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 54 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of paliperidone palmitate for the treatment of adult patients with schizophrenia, poor adherence to oral antipsychotics and extrapyramidal effects intolerable to the use of typical depot antipsychotics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. Adicionalmente, el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con etanercept en pacientes con psoriasis vulgar moderada-severa con falla al tratamiento con infliximab. Así, luego de identificar la mejor evidencia disponible a la fecha y realizar una evaluación exhaustiva de esta, se decidió no aprobar el uso de ustekinumab para dichos pacientes, recomendando la alternativa incluida dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. Esta decisión se basó principalmente en que no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación con la presencia de infecciones serias entre ustekinumab y etanercept, mientras que, específicamente sobre tuberculosis (TBC), no se encontró evidencia que permita evaluar alguna diferencia entre los agentes biológicos. Asimismo, no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni evidencia clara en torno a la eficacia a largo plazo del uso de ustekinumab en comparación a etanercept. Por otro lado, existen pacientes con psoriasis vulgar severa que han presentado respuesta inadecuada a tratamiento de primera línea y no han recibido terapia biológica, presentando artritis psoriásica como una complicación; para dichos pacientes se cuenta con etanercept e infliximab como alternativas de terapia biológica incluidas en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Sin embargo, se considera que ustekinumab, al tener un mecanismo de acción distinto al de los agentes biológicos mencionados previamente, podría suponer una alternativa de beneficio para dichos pacientes, con especial interés en relación con el perfil de eventos adversos (TBC entre ellos). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica severa, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional. A continuación, se menciona la evidencia identificada en relación con la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Además, se mencionan los motivos de no inclusión de la evidencia que no fue considerada en la subsección de descripción y evaluación del presente documento. Asimismo, se le ha sumado la evidencia que fue empleada en la elaboración del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, que evalúa la eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con etanercept en el tratamiento de psoriasis moderada-severa en pacientes con falla terapéutica a infliximab, esto debido a que incluye evidencia que incluye a la población de la pregunta PICO de interés del presente documento al analizar de manera transversal varios agentes biológicos e incluir pacientes que no habían recibido ni fallado a terapia biológica previa. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia directa que responda a la pregunta PICO, en su defecto, se incluyó evidencia analizada por el el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Se debe tener en cuenta que los estudios analizados contienen pacientes con artritis psoriásica, aún si el enfoque del estudio fue psoriasis, y que el tratamiento de ambas patologías implica los mismos agentes biológicos. El único ensayo que comparó de manera directa ustekinumab y etanercept, es el ensayo ACCEPT. No se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que, a pesar de existir una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas); en la evidencia indirecta, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida ni eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. La evidencia indirecta que compara ustekinumab con infliximab, muestra que no hay diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de sujetos de estudio que logran PASI 90 ni en el nivel de calidad de vida. No obstante, al evaluar PASI 75, se observa que presenta una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab, pero con un intervalo de confianza que se acerca a la unidad, por lo que se debe tener cautela al interpretar este resultado. Con respecto al perfil de seguridad, la evidencia indirecta no encontró diferencias estadísticamente significativas entre ustekinumab y etanercept, mientras que infliximab sí mostró un mayor riesgo de presentar infecciones serias o eventos adversos que obliguen al paciente salir del estudio. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que esto no se considera una contraindicación del uso de algún agente biológico, sino que implica una consideración que debe tener el médico especialista al indicar dicho medicamento, teniendo en cuenta las características del paciente. Asimismo, no ha se encontrado evidencia que permita evaluar alguna posible diferencia en el riesgo de reactivación de TBC debido al uso de ustekinumab, etanercept o infliximab. Por último, dado que no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto de ustekinumab sobre los desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, no se justificaría la inversión de recursos en una tecnología sanitaria de alto costo sin tener certeza de los beneficios adicionales que se logran frente a etanercept o infliximab. Además, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de infliximab, etanercept sería la alternativa de tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo de reinfecciones o sean susceptibles a eventos adversos serios. A partir de esto, y dada la falta de evidencia de buena calidad respecto a su beneficio clínico el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa. Recomendando el uso de etanercept, dado que su perfil de seguridad es mejor el que presenta infliximab.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional: con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared with infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy: with special focus on the risk of TB reactivation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017. lapsoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa. y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g.. metotrexato. ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept para el tratamiento de psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, como una complicación de psoriasis vulgar. en pacientes con respuesta inadecuada a fototerapia y tratamiento sistémico convencional, que no han recibido tratamiento biológico previo, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA). la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos. Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante. mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al.. y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. seobservó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab. el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento. o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo V. PE terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite -ESSW/ superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística. por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficácia. Asimismo, el MA Jabbar-Lopez et al., muestra que a pesar haber una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab en conseguir el objetivo terapéutico PASI 75 y PASI 90, en comparación con etanercept; no existe diferencias estadísticamente significativas con respecto a la mejora en la calidad de vida, y hay un incremento en el riesgo de presentar eventos adversos en el caso de emplear infliximab, frente a etanercept. Este estudio no evaluó el riesgo de reactivación de TBC. Adicionalmente a ello, el estudio Kalb et al., muestra que infliximab incrementa el riesgo de presentar infecciones serias, mientras que ustekinumab y etanercept no incrementan el riesgo de infecciones serias, con respecto al uso de terapia sistémica no-metotrexato/no-biológica. Del mismo modo, el MA de Yiu et al., al comparar de manera indirecta, a través de placebo. a ustekinumab y etanercept, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de infecciones serias, mientras que en los pacientes que recibieron infliximab, no se observaron casos de infecciones serias por lo que no se pudo realizar el análisis estadístico. Con respecto a TBC, el estudio Kalb et al., no encontró el número de casos para poder ser analizados estadísticamente. CONCLUSIONES: Las diferencias observadas en los estudios que comparan ustekinumab con etanercept o con infliximab, ya sea de manera directa o indirecta, no se traducen en un beneficio clínicamente relevante al no tener un impacto sobre la calidad de vida del paciente. Con respecto a la seguridad, ustekinumab no muestra diferencias estadísticamente significativas con etanercept, pero en el caso de infliximab. este último sí muestra un incremento en el riesgo de presentar infecciones serias, a pesar de no haberse evidenciado casos de TBC de manera significativa. Con lo cual. y en línea con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, etanercept sería una alternativa de tratamiento válida para la población de interés del presente dictamen, recomendada en las guías de práctica clínica internacionales. y que además está incluida en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Mientras que en el caso de infliximab. este podría darse en casos donde el paciente no tenga predisposición a presentar infecciones serias o pueda recibir un seguimiento estricto ante la aparición de algún evento adverso serio. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clinico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa que fallan a anti-TNF y anti-CD20. La elección de adalimumab como comparador incluyen su disponibilidad en la institución, su uso en otras condiciones inflamatorias crónicas con y sin compromiso articular, estar recomendado por todas las guías para el manejo de la artritis reumatoide y contar con mayor experiencia de uso clínico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Considerado la dosis de 40 mg vía sub cutánea cada dos semanas y el costo de adquisición de una ampolla de 40 mg es de S/ 2.109.23, el tratamiento con adalimumab de seis meses asciende aproximadamente a S/ 27,417.99 por paciente. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Considerando la dosis intravenosa según peso del paciente (500 mg para <60 kg y 750) si pesa de 60-100 kg), administrados en la semana 0. 2 y 4 semana como dosis de carga, y posteriormente; y el costo de adquisición de un vial de 250 mg de abatacept de polvo liofilizado inyectable es de S/ 1,654.89: el costo total del tratamiento varía entre S/ 26,478.24 y S/ 39,717.36 por paciente. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la via de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente. seamplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC). evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de la artritis reumatoide (DMARDs, por sus siglas en inglés) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico. para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. Respecto a las nuevas tecnologías propuestas, la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés) hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que. aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto. este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept. NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos con un biológico antiTNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab. infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. No existen ensayos que hayan comparado directamente las nuevas tecnologías propuestas con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. Abatacept solo ha sido estudiado en pacientes que fallaron a un solo anti-TNF por lo que su posición de recomendación es la misma que el grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes. teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además. existe aún preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar que, de acuerdo con las recomendaciones la preferencia es usar un antiTNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20: según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.